＜文献検索から＞(30)プロセスアナリティカルテクノロジー（PAT）
:ケモメトリックスの視点から
題名：Process analytical technology: a critical view of the chemometrics
著者：A. L. Pomerantsev, and O. Y. Rodionova
出典：Journal of Chemometrics 2012,26,299-310
:ケモメトリックスの視点から
題名：Process analytical technology: a critical view of the chemometrics
著者：A. L. Pomerantsev, and O. Y. Rodionova
出典：Journal of Chemometrics 2012,26,299-310
【用語】：API（Active Pharmaceutical Ingredients）: 医薬品有効成分(原薬)
フェドバッチ：流加培養
Process analytical technology(PAT)は2004年にFood and Drug Administration (FDA)がガイダンスを発表して以来一般的なものになってきている。 PATは医薬品の製造工程あるいは原材料において重要品質特性、性能特性などをタイムリーに測定することにより医薬品の設計、分析、製造工程制御するためのシステムである。PATには狭義のPAT と広義のPATがある。狭義のPATは医薬品業界のみに適用され、その手法はFDAによって定義されている。広義のPATは医薬品製造に限定されない。PATは、バイオ技術、食品業界などすべての製造工程に適用される。この論文では広義のPATを対象とする。このレビューを書くにあたって1993～2012年のPATに関する690論文について調査を行った。このうちの245論文がケモメトリックスとPATについて書かれていて、このレビューの対象になった。このレビューは大きく4つのセクションに分かれる。最初のセクションでは、3つの主要PAT対象業種について述べ、次にケモメトリックス応用が必要になったPAT solutionを主に述べる。次のセクションではPAT Solution用の機器について概観する。最後にPAT Solutionに適用可能あるいは専用に開発された数学的/ケモメトリックス的なメソッドについて紹介する。
＜PAT対象業種＞
医薬品業界：USA又はEUの規制実現のためPATアプリケーションの70%は医薬品業界で開発されている。約25%は医薬品原薬（API）の同定、定量を目的とし、また混合、ブレンド、異なるプロセス条件での均一性の予測モデルなどの検討を行っている。最終製品の純度、物理的、化学的、生物学的性質はしばしば結晶状態によって影響を受け、重要な製造工程としてPATに関するいくつかの報告がある。オンラインプロセス制御は、原材料の同定、ブレンドの均一性、カプセルの内容物均一性等を目的として実施されている。
バイオテクノロジー： API製造用のバイオプロセスにおいて、PATの手法（PATtool）はプロセスをモニターし、プロセスの理解（Process Understanding）を大きく発展させる。抗生物質発酵の最終力価を予測する可能性があることを、異なったタイプのプロセスで示した文献がある。PATを使用したアプローチは医薬品関連からかけ離れたバイオテクノロジーにも使われている。ほとんどの事例が、ラボ分析かパイロットプラントへの適用だが、中規模のバイオガス発酵プラントに使用された例もある。
食品と飼料：食品産業において、PATアプローチは最終製品の品質改善の手法として工程に組み込まれている。糸状菌のフェドバッチ培養のモニターは医薬品と食品工業双方で使用されている。蛍光分光とケモメトリクスの組み合わせが砂糖製造工程のプロセスモニターとして最適という報告もある。
＜PATの使用状況＞
調査対象文献を、フィージビリティ、品質設計、製造工程前検査、工程内検査、後工程に分けて分析した。論文の半分はフィージビリティである。理由は簡単でラボの実験は実施が簡単で結果の公表もできる。対して製造工程は技術情報の開示を避けるために必ずしも公表は歓迎されない。多くの興味深いPAT事例があると推測するがそれらを知ることはできない。
フィージビリティ：3つのカテゴリーに分けることが出来る。第1は特定の工程の定量性やモニターの可能性検討である。トウモロコシサイレージのバイオガスのモニター手段としてNIRと超音波のケモメトリックス技術が調査された例がある。2番目の文献は、実際の製造条件で温度、圧力、流体の脈動等の変化の影響を観測する。この例として近赤外スペクトルによるモデルの温度変化の影響とNMRデータを解析した文献がある。3番目は信頼性の高い検量線開発に関するものだ。系統的予測誤差を補正する方法が提案されている。この方法は分光器又は測定条件が変化した場合の検量線の予測能力の保全を目的としている。
Quality by Design（QbD：品質設計）：通常 QbDは実験計画（Design of Experiment）、設計範囲（Design Space）開発、表面分析のセットであり、工程（プロセス）変化の原因を明らかにする手段である。QbDアプローチとして薬品濃度の大きな変化（15%-85％w/w）と圧力変化（100-500MPa）をもつ検量線開発の研究がある。QbDと多変量データ解析は相補的な関係にあり、片方だけでは目標に達しない。
前工程：原材料の品質管理はPATの基本部分である。ポリエチレン袋越しに光ファイバープローブのついた近赤外装置（NIR）を用いて受入検査を行った例がある。プロセス工程内を流れる粉サンプルを光ファイバープローブ付きNIRで測定した例もある。食品工業では材料保存中の品質変化に適用した例がある。
工程内（In process）：ラボスケール（テスト用の小さなプラントも含む）で設計されたPATソリューソンをフルスケールプロセスに展開するには様々な困難がある。ラボに比較して製造条件が限定され、ラボ条件から大きく逸脱したりしているためだ。プロダクトエンジニアの役割は非常に重要になる。低メトキシル化アミデート（エトミデート：静脈麻酔薬）製造のためのアンモニア自動投与のためのOn-lineモニターと制御システムの開発の文献がある。ここではラボスケールからフルスケールプラントまでの展開が述べられており、特に実時間製造の非理想的な条件における調整が議論されている。
後工程：リアルタイムリリース（RTR）とは製品試験結果に変えて工程試験結果をもとに出荷判断することで、例えば時間のかかる最終試験を工程内で行われるペレットコーティング厚さのモニターに置き換えることができる。しかしRTRは品質管理の工程には置き換わらない。品質管理の目的は詳細に整品の性質を調べることではなく、すべてのバッチで満足する性質の製品であることを確認することだ。いろいろなレベル高い信頼性をもって予測がされているにもかかわらずプロセスのオペレーターは滴定のためのサンプルを取得しなければならない。
＜測定器＞
PATに使用される測定器はReal-Timeでプロセスの状態を反映しなければならない。色々な機器が検討されているが主流は分光分析機器だ。
NIR（近赤外分光）：NIRはPATアプリケーションの中で最も使用されている分光分析機器で約63%を占める。
Raman分光：Raman分光はその応用が注目されている。分光分析のアプリケーションとしては約13%を占める。NIRと似ていて、サンプルの前処理が不要で光ファイバーを使用することもできる。Raman分光の無機物質の選択性、結晶多形測定可能、水分への低感度といった性質は、in-line, on-lineのプロセスモニターとして適した分光法であることを示している。
Mid IR（中赤外）：中赤外はラボでは広く使用されてきた技術だが、PATアプリケーションとしては10%程度。工業的なアプリケーションには二つの障害がある。一つは2500～4000cm-1の強い水の吸収、もうひとつは良い光ファイバーがないことだ。最もよく利用されているのはATR-FTIRのアプリケーションで、代表的な医薬応用として晶析がある。
その他：蛍光分析、HPLC、X線回折、ハイパースペクトルイメージング、超音波測定、TeraHertzなどがある。＜Tools＞ここでは多変量解析とデータ収集のToolについて述べる。PAT Solution用ToolとしてPLS、PCA/SIMCA、MIA, MSPC, MCRなどがあり、対象文献の比率は以下となっている。
PLS……41%、PCA/SIMCA……24%、MIA……8%、MSPC……6%、MCR……3%、
その他（前処置、サンプリング装置、反応モニター等）……18%となっている。
PLS：一般的なPLSを使用したPATアプリケーションについてはここでは言及しない。興味ある研究としてNIRとRamanを組み合わせ解析する又は異なる工程を解析した例がある。LS-PLS（Least Square-PLS）が、魚の餌の製造プロセス最適化に適用された例がある。NIRとMIRを組み合わせ、その能力を調べた研究もある。
PCA＆SIMCA：PCAはケモメトリックスの初期に提案されたが、いまだによく使用されている。PCAを強化した形のSIMCAはMSPCなどによく利用されている。興味あるアプリケーションとしてこの手法がラマン分光を利用して粉の混合プロセスにおける混合終点とプロセス理解のために使用された例がある。
MIA (Multivariate Image Analysis)：現在は画像モニターなどの補助的なToolとして使用されてきているが、だんだんと一般的になってきている。MIAは例えば完成医薬品のAPI同定の信頼性のある高速の方法として後工程で良く使用されている。他の応用としては偽薬の同定がある。
MSPC（Multivariate Statistical Process control）：MSPCは、間違いなくPATtoolになっている。MSPCのコンセプトは線形モデル構築のために重要な項目に関する過去のデータを適用することにある。2番目のコンセプトは統計的な制御状態をプロセスに残すことにある。MSPCはPAT Toolではむしろ種々のケモメトリックスを適用するコンセプトといえる。従来のMSPCは事後の最適化検討の手法として検討されてきたが、現在はインラインプロセス最適化の検討に拡張されてきている。
結論 PATのコンセプトは、医薬品のみならず広く製造工程によって広く使用される。PATは開発と実施の段階において継続的な改善が必要である。PATの恩恵はこのアプローチの柔軟性からくる付加的な自由度にある。プロセスの実際のインラインモニターでは、最終製品の設計品質に関する最適なプロセス状態を保持するためにリアルタイムで技術者が調整できる可能性がある。 以上
Process analytical technology(PAT)は2004年にFood and Drug Administration (FDA)がガイダンスを発表して以来一般的なものになってきている。 PATは医薬品の製造工程あるいは原材料において重要品質特性、性能特性などをタイムリーに測定することにより医薬品の設計、分析、製造工程制御するためのシステムである。PATには狭義のPAT と広義のPATがある。狭義のPATは医薬品業界のみに適用され、その手法はFDAによって定義されている。広義のPATは医薬品製造に限定されない。PATは、バイオ技術、食品業界などすべての製造工程に適用される。この論文では広義のPATを対象とする。このレビューを書くにあたって1993～2012年のPATに関する690論文について調査を行った。このうちの245論文がケモメトリックスとPATについて書かれていて、このレビューの対象になった。このレビューは大きく4つのセクションに分かれる。最初のセクションでは、3つの主要PAT対象業種について述べ、次にケモメトリックス応用が必要になったPAT solutionを主に述べる。次のセクションではPAT Solution用の機器について概観する。最後にPAT Solutionに適用可能あるいは専用に開発された数学的/ケモメトリックス的なメソッドについて紹介する。
＜PAT対象業種＞
医薬品業界：USA又はEUの規制実現のためPATアプリケーションの70%は医薬品業界で開発されている。約25%は医薬品原薬（API）の同定、定量を目的とし、また混合、ブレンド、異なるプロセス条件での均一性の予測モデルなどの検討を行っている。最終製品の純度、物理的、化学的、生物学的性質はしばしば結晶状態によって影響を受け、重要な製造工程としてPATに関するいくつかの報告がある。オンラインプロセス制御は、原材料の同定、ブレンドの均一性、カプセルの内容物均一性等を目的として実施されている。
バイオテクノロジー： API製造用のバイオプロセスにおいて、PATの手法（PATtool）はプロセスをモニターし、プロセスの理解（Process Understanding）を大きく発展させる。抗生物質発酵の最終力価を予測する可能性があることを、異なったタイプのプロセスで示した文献がある。PATを使用したアプローチは医薬品関連からかけ離れたバイオテクノロジーにも使われている。ほとんどの事例が、ラボ分析かパイロットプラントへの適用だが、中規模のバイオガス発酵プラントに使用された例もある。
食品と飼料：食品産業において、PATアプローチは最終製品の品質改善の手法として工程に組み込まれている。糸状菌のフェドバッチ培養のモニターは医薬品と食品工業双方で使用されている。蛍光分光とケモメトリクスの組み合わせが砂糖製造工程のプロセスモニターとして最適という報告もある。
＜PATの使用状況＞
調査対象文献を、フィージビリティ、品質設計、製造工程前検査、工程内検査、後工程に分けて分析した。論文の半分はフィージビリティである。理由は簡単でラボの実験は実施が簡単で結果の公表もできる。対して製造工程は技術情報の開示を避けるために必ずしも公表は歓迎されない。多くの興味深いPAT事例があると推測するがそれらを知ることはできない。
フィージビリティ：3つのカテゴリーに分けることが出来る。第1は特定の工程の定量性やモニターの可能性検討である。トウモロコシサイレージのバイオガスのモニター手段としてNIRと超音波のケモメトリックス技術が調査された例がある。2番目の文献は、実際の製造条件で温度、圧力、流体の脈動等の変化の影響を観測する。この例として近赤外スペクトルによるモデルの温度変化の影響とNMRデータを解析した文献がある。3番目は信頼性の高い検量線開発に関するものだ。系統的予測誤差を補正する方法が提案されている。この方法は分光器又は測定条件が変化した場合の検量線の予測能力の保全を目的としている。
Quality by Design（QbD：品質設計）：通常 QbDは実験計画（Design of Experiment）、設計範囲（Design Space）開発、表面分析のセットであり、工程（プロセス）変化の原因を明らかにする手段である。QbDアプローチとして薬品濃度の大きな変化（15%-85％w/w）と圧力変化（100-500MPa）をもつ検量線開発の研究がある。QbDと多変量データ解析は相補的な関係にあり、片方だけでは目標に達しない。
前工程：原材料の品質管理はPATの基本部分である。ポリエチレン袋越しに光ファイバープローブのついた近赤外装置（NIR）を用いて受入検査を行った例がある。プロセス工程内を流れる粉サンプルを光ファイバープローブ付きNIRで測定した例もある。食品工業では材料保存中の品質変化に適用した例がある。
工程内（In process）：ラボスケール（テスト用の小さなプラントも含む）で設計されたPATソリューソンをフルスケールプロセスに展開するには様々な困難がある。ラボに比較して製造条件が限定され、ラボ条件から大きく逸脱したりしているためだ。プロダクトエンジニアの役割は非常に重要になる。低メトキシル化アミデート（エトミデート：静脈麻酔薬）製造のためのアンモニア自動投与のためのOn-lineモニターと制御システムの開発の文献がある。ここではラボスケールからフルスケールプラントまでの展開が述べられており、特に実時間製造の非理想的な条件における調整が議論されている。
後工程：リアルタイムリリース（RTR）とは製品試験結果に変えて工程試験結果をもとに出荷判断することで、例えば時間のかかる最終試験を工程内で行われるペレットコーティング厚さのモニターに置き換えることができる。しかしRTRは品質管理の工程には置き換わらない。品質管理の目的は詳細に整品の性質を調べることではなく、すべてのバッチで満足する性質の製品であることを確認することだ。いろいろなレベル高い信頼性をもって予測がされているにもかかわらずプロセスのオペレーターは滴定のためのサンプルを取得しなければならない。
＜測定器＞
PATに使用される測定器はReal-Timeでプロセスの状態を反映しなければならない。色々な機器が検討されているが主流は分光分析機器だ。
NIR（近赤外分光）：NIRはPATアプリケーションの中で最も使用されている分光分析機器で約63%を占める。
Raman分光：Raman分光はその応用が注目されている。分光分析のアプリケーションとしては約13%を占める。NIRと似ていて、サンプルの前処理が不要で光ファイバーを使用することもできる。Raman分光の無機物質の選択性、結晶多形測定可能、水分への低感度といった性質は、in-line, on-lineのプロセスモニターとして適した分光法であることを示している。
Mid IR（中赤外）：中赤外はラボでは広く使用されてきた技術だが、PATアプリケーションとしては10%程度。工業的なアプリケーションには二つの障害がある。一つは2500～4000cm-1の強い水の吸収、もうひとつは良い光ファイバーがないことだ。最もよく利用されているのはATR-FTIRのアプリケーションで、代表的な医薬応用として晶析がある。
その他：蛍光分析、HPLC、X線回折、ハイパースペクトルイメージング、超音波測定、TeraHertzなどがある。＜Tools＞ここでは多変量解析とデータ収集のToolについて述べる。PAT Solution用ToolとしてPLS、PCA/SIMCA、MIA, MSPC, MCRなどがあり、対象文献の比率は以下となっている。
PLS……41%、PCA/SIMCA……24%、MIA……8%、MSPC……6%、MCR……3%、
その他（前処置、サンプリング装置、反応モニター等）……18%となっている。
PLS：一般的なPLSを使用したPATアプリケーションについてはここでは言及しない。興味ある研究としてNIRとRamanを組み合わせ解析する又は異なる工程を解析した例がある。LS-PLS（Least Square-PLS）が、魚の餌の製造プロセス最適化に適用された例がある。NIRとMIRを組み合わせ、その能力を調べた研究もある。
PCA＆SIMCA：PCAはケモメトリックスの初期に提案されたが、いまだによく使用されている。PCAを強化した形のSIMCAはMSPCなどによく利用されている。興味あるアプリケーションとしてこの手法がラマン分光を利用して粉の混合プロセスにおける混合終点とプロセス理解のために使用された例がある。
MIA (Multivariate Image Analysis)：現在は画像モニターなどの補助的なToolとして使用されてきているが、だんだんと一般的になってきている。MIAは例えば完成医薬品のAPI同定の信頼性のある高速の方法として後工程で良く使用されている。他の応用としては偽薬の同定がある。
MSPC（Multivariate Statistical Process control）：MSPCは、間違いなくPATtoolになっている。MSPCのコンセプトは線形モデル構築のために重要な項目に関する過去のデータを適用することにある。2番目のコンセプトは統計的な制御状態をプロセスに残すことにある。MSPCはPAT Toolではむしろ種々のケモメトリックスを適用するコンセプトといえる。従来のMSPCは事後の最適化検討の手法として検討されてきたが、現在はインラインプロセス最適化の検討に拡張されてきている。
結論 PATのコンセプトは、医薬品のみならず広く製造工程によって広く使用される。PATは開発と実施の段階において継続的な改善が必要である。PATの恩恵はこのアプローチの柔軟性からくる付加的な自由度にある。プロセスの実際のインラインモニターでは、最終製品の設計品質に関する最適なプロセス状態を保持するためにリアルタイムで技術者が調整できる可能性がある。 以上
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